隔离器创新：直接注射喷嘴缩短H2O2净化周期的新技术

在进行药品的无菌加工过程中，采用不同的技术来确保药品的安全是至关重要的。在这方面，无菌灌装线通过采用隔离系统可以实现多种方式的应用。

这些隔离系统中，隔离器具有完全封闭灌装和完成单元的特点，包括物料传送室（MTC）等区域，用于无菌引入和取出物品。限制进入隔离系统（RABS）包括：

• 被动式 RABS（采用硬质外壳、温度控制、周围洁净室的层流）。
• 主动式限制进入屏障系统（通过专有通风装置、高效空气过滤器实现层流）。
• 主动式 cRABS（洁净室通风和再循环通风与封闭式 RABS 分离，湿度控制）。

B 级以上洁净室必须配置限制进入屏障系统，而洁净室根据不同等级（A、B、C、D）分为四个等级。A 级洁净室微生物污染最少。根据 ISO 14644-1 标准，洁净室根据每容积可容纳的颗粒数量被划分为不同等级，ISO 1 到 ISO 9，其中 ISO 1 是最为纯净的。在用于灌装的 RABS 或隔离器内，空气质量的设计达到 A 级（ISO 5）标准。

RABS 系统的空气通常由洁净室的集料提供。由于操作人员与隔离器内部之间的物理隔离大大增加，因此隔离器通常在 C 级（ISO 7）或 D 级（ISO 8）洁净室中运行。

尽管如此，仅通过封闭灌装线来防止环境影响并不能充分实现无菌生产。作为隔离装置的一部分，必须采用净化技术来消除成品受到微生物或无活力颗粒污染的风险。

因此，除了温度和湿度调节系统外，隔离器还包括可重复进行生物去污（灭菌）的自动处理单元，主要采用气化 H2O2。此外，如前所述，隔离器还需要将产品、主要包装材料和部件无菌转移到机器外壳中的系统。

过氧化氢（H2O2）去污技术

过氧化氢的抗菌作用早已为人所熟知。在过去的二十年里，使用液态过氧化氢进行净化已成为食品行业的标准方法，然而在制药行业却鲜有人知。洁净室净化是制药业消毒剂的主要领域之一，主要采用喷洒过氧乙酸和气化甲醛。

随着用于制药无菌灌装的隔离器技术的"发明"，过氧化氢的去污能力被（重新）发现。

相较于液体喷洒，使用过氧化氢蒸气具有许多优势。与液体喷洒相比，蒸发的 H2O2 能够更迅速广泛地分布，渗透性更好。同时，通气时间更短，因为液体引入更少。

时间和残留浓度方面

如今，使用隔离器技术以最大程度地降低污染风险已成为不争事实。尽管监管机构已接受隔离器技术的去污效果，但隔离器技术供应商仍需应对其他挑战。首先，采用隔离器后，不同批次的生产间隔时间被延长至数小时甚至数天。

非生产时间是制药公司不采用隔离器的主要原因。

第二个挑战是（目前仍然是）残留浓度：H2O2 可能会影响药品中的原料药。因此，权威机构建议将时间加权暴露限制在 0.5 至 1.0 ppm 之间。在过去的几年里，随着生物制药的增加，这一过程受到了广泛关注。

众所周知，许多以蛋白质为基础的药品对 H2O2 的暴露非常敏感。

关于上述两个问题，在过去的几年里已经取得了一些改进，制药行业对隔离器的使用也在大幅增加。尽管如此，隔离器供应商仍在不断被要求缩短 H2O2 周期时间，同时降低残留浓度。

目前最著名的创新之一就是所谓的"催化曝气"，它可以安装在开环净化工艺中并进行改造。对实施前后的周期时间和 H2O2 浓度变化情况进行了研究。据报告，升级催化转换器后，从泄漏测试到完成曝气的"总"净化周期时间从 5 小时 30 分钟缩短到 2 小时 45 分钟。

增加催化板后，不再需要长时间的加热曝气阶段来实现气化 H2O2≤1.0 ppm 的目标。

其他制药公司最初指定的通气量为 0.5 ppm H2O2，但后来决定使用与改造前相同的通气参数，将目标值降至 0.05 ppm。

进一步减少：直接喷射技术的创新

最近开发的一项技术证明，去污周期比上述规定的时间还要短。其核心理念在于减少注入时间（D 值）。因此，总曝气时间和总周期时间都会大大缩短。

D 值根据 DIN EN ISO 11138-1 标准确定。

在 CG 膜的上方和再循环过滤器的下方，有一系列经过精心布置的喷嘴，用于喷洒由开环发生器提供的 H2O2 蒸汽。干燥剂通过 CG 膜自上而下进入隔离器的操纵装置。由于再循环管道中的压差较小，一些空气会进入高效过滤器。众所周知，一些塑料材料（如 HEPA 过滤器复合物和 CG 膜）在注入过程中会吸收一些 H2O2，在曝气过程中会缓慢解吸。

将 H2O2 从 CG 膜上部分布和直接注入相结合，有望改善去污过程的效果。新工艺包括将 H2O2 直接引入操纵装置。这样做的目的是使 H2O2 蒸汽更接近潜在最坏情况下的使用点，通过喷嘴在隔离器内产生湍流，而不会产生颗粒。

在新开发的第一步中，隔离器供应商像往常一样在 CG plenum 内安装了几个 H2O2 喷嘴，但又在 CG 膜（图 1）下方或灌装机上方增加了几个喷嘴作为旁路。这些开发首先是针对无菌测试隔离器进行的。在这里，一般目标和要求与生产隔离器相同：节省净化时间和最大限度地降低残留浓度。额外的直接注射喷嘴带来了非常可喜的结果。

表 1 中的数据是同一供应商的不同无菌测试隔离器之间的比较。无菌测试隔离器安装在几家公司（"客户 1"使用同一供应商提供的两种不同的无菌测试隔离器）。"客户 5"是第一家安装了新型直接注射技术第一版的公司。

客户 5 数据及新技术优化

"客户 5" 获得的数据代表了新开发系统的第一个版本，而直接喷射技术的积极影响显而易见。尽管所分析的客户装置的前提条件（例如隔离器的体积）各不相同，但数据显示了采用新技术后在 H2O2 注入量、D 值和总循环时间方面的潜在节约效果。图 2 展示了"客户 5"的整个净化过程。

考虑到这些结果，一个值得探讨的问题是是否能够进一步改善直接和间接喷射相结合的积极影响，实现更好的湍流和更少的 H2O2 消耗，从而缩短循环时间。开发过程的目标是分析直接注射喷嘴的最佳位置。

经验丰富的制药工程师了解操作装置的几何形状、所安装的系统以及相邻系统的影响，以及它们如何影响潜在的最坏情况 BI 位置，从而影响整个净化过程。因此，H2O2 喷射喷嘴的布置是以灌装机和隔离器的几何尺寸为基础的，以便更快地杀灭生物指示剂（BI）。开发人员的假设在模拟模型中进行了检验。最后，通过综合这些知识，得出了关于直接喷射喷嘴最佳位置的一般性结论。

对于每个项目而言，直喷射喷嘴的最终位置必须根据灌装机和封口机的具体几何形状来确定。尽管如此，我们可以说：

• 与第一版相比，一些直接喷射喷嘴现在放置在操纵装置内，更靠近机器及其底板（图 3）。
• 直接注射喷嘴的典型位置是在操作单元的角落里，大约在机器底板和 CG 膜之间的一半处。

为了供应 H2O2，所有附加管道都可以安装在隔离器的双层壁内。设计过程还必须考虑整个系统中不同喷嘴处气化 H2O2 的体积和速度（压力）分布。因此，隔离器内的所有管道装置、模拟风门和控制系统都要重新设计。

• 在新项目中，现在可以通过可编程设定点分别调节通向 CG plenum 和操纵装置的气流。

此外，工程师还对喷嘴本身的几何形状进行了优化，以便在减少 H2O2 消耗和缩短周期时间的同时，实现可靠、安全的净化过程。

最终设计评估

同时，已确定直接喷射喷嘴的总体设计和新项目的规格。已经进行了一次内部研究，这次是针对一个遵循新设计原则的生产隔离器。必须指出的是，所获得的数据描述的是一个隔离器的净化过程，该隔离器缺少一个填充和关闭装置、一个机器人、一个运输耙和其他设备，而这些设备将对最终（验证的）净化周期产生重大影响。在现阶段，这是为新开发的系统生成数据的唯一可行方法，也是将这些数据与没有直接喷射喷嘴的相同隔离器进行比较的唯一可行方法。

测试设计评估了一台为客户制造的 "真实 "隔离器，该隔离器不久将与一台 "真实 "灌装和封口机 "集成"。首先可以在不使用直接喷射灌装喷嘴的情况下对该隔离器进行测试。随后，将这些结果与安装了新型直喷式喷嘴的同一隔离器的数据进行了比较。

结果如下：

• H2O2 喷射阶段缩短（孢子减少 10 个菌落，残留浓度 < 0.5 ppm，[由 Draeger 传感器检测到）
• 从之前的 57 分钟减少到 33 分钟 ( → -42%)
• 减少 H2O2 的总消耗量
• 从之前的 773.0 克降至 437.0 克 ( → -43 %)
• 由于缩短了 H2O2 注入阶段，因此减少了曝气时间。总周期时间：< 1.5 小时（≤ 0.5 ppm）。

通过比较操纵装置内 39 个相同 BI 位置的 D 值，也可以说明其功效。图 4 显示的是采用先前技术的隔离器，图 5 显示的是采用直接喷射喷嘴的同一隔离器（注：填充和关闭系统、耙子、机器人和其他设备仅用于说明目的。在确定 D 值时没有安装上述任何设备）。

使用以前的技术，系统平均 D 值由最坏情况位置 4 和 20 确定，系统平均 D 值分别为 5.2 分钟和 5.7 分钟。包含直接喷射喷嘴的隔离器内的最坏情况位置改为 BI 位置 37。这里的平均系统 D 值为 3.3 分钟。同样有趣的是，在第一幅图中，没有一个 BI 达到 "绿色 "状态（D 值小于 2.0 分钟），但有 6 个位置被标记为黄色（D 值大于 3.0 分钟）。

图 5 显示的是直接喷射喷嘴系统的数据，大多数 BI 都是 "绿色"。只有一个位置（BI 37）为黄色。此外，新的最坏情况位置显示没有潜在的产品接触风险。

结论

当今隔离器技术的主要优势在于其安全性、稳定性和可重复性。供应商们在保留这些优点的同时，积极努力减少非生产时间，即周期时间。随着生物制药的崛起，对于残留浓度非常敏感的以蛋白质为基础的药品项目越来越普遍，将残留浓度降至小于 0.5 ppm 已成为标配。

通过引入新的直接注射喷嘴技术来处理 H2O2，操作单元内的新技术产生了积极的效果。首先，通过比较不同有效无菌测试隔离器的数据，其中一台隔离器采用了第一版 H2O2 直接喷射系统，大大缩短了周期时间。其次，测试了一台生产隔离器（处于早期阶段，没有邻接系统）：与没有直接喷射系统的相同生产隔离器相比，它展示了采用直接喷射系统所带来的显著成果。这些数据代表了直接喷射喷嘴的最终设计。

新技术的一个重要积极作用是减少了 H2O2 的消耗，从而降低了灌装机和封口机表面的应力。直接喷射系统可以根据开环和双壁设计方案进行改装，为隔离器提供了更加高效和可持续的解决方案。

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