深度解析无菌控制难点：在GMP框架下的三大挑战

国内药品生产的标准无疑是药品生产质量管理规范（GMP）。该规范的宗旨是防止污染、交叉污染、混淆及差错，而污染控制贯穿整个药品生产过程。在各类药品中，无菌药品作为质量要求相对较高的一类，其关注点主要集中在“无菌”上。

无菌不合格，无论是由于微生物、微粒、外源热原引入，还是由于无菌工艺本身的操作控制不当，都可被理解为“无菌药品污染”范畴的一种。

无菌生产工艺的无菌控制难度＞最终灭菌工艺的无菌控制难度

众所周知，无菌药品中的无菌是一个概率事件，其概率值需要达到官方规则认可的水平，即无菌保证水平（SAL）=10^-6，这意味着在 10^6 灭菌产品中存在活菌的产品不超过 1 个。

无菌作为无菌药品中的一个重要且具有“独特身份标识”的质量属性，通常拥有“一票否决权”。如果一批无菌药品中检出一支阳性，在没有特别明确的原因下，一般不允许复检，整个批次会被判定存在严重的无菌风险，放行将面临极大困难。如果调查过程中的数据和结论无法充分证明无菌不合格的原因，整批次很可能会被报废。甚至质量部门可能会要求重新对无菌保障体系进行验证，只有在合格后才能继续后续的生产使用。实际上，没有企业愿意承担无菌风险，因为一旦无菌不合格的药品进入市场，可能会造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来说也是灭顶之灾。

无菌控制的三大对象：微粒、微生物和热原

无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，后者主要针对热不稳定药品。从过程控制的难易和灭菌的彻底性考虑，无菌生产工艺的无菌控制难度远大于最终灭菌工艺。

将联系无菌生产工艺实际情况，将无菌风险控制要素逐级分解，并对其进行难度系数打分，从而得出无菌控制的难点，分析如下：

挑战一：无菌生产过程中的偏差、变更、CAPA

偏差、变更、CAPA 作为药品质量保证的“三驾马车”，是必不可少的工具。这些在生产过程中出现并体现偏差、变更、CAPA 是正常的，尤其是偏差经常发生。事关重要，关键在于如何制定纠正和预防措施，将风险降至最低或可控的范围内，争取避免同样的问题再次发生。

一个好的药企，年底在做质量回顾时，应该是变更多而不是偏差满天飞。不管是生产体系还是质量体系，持续改进和完善是关键。因此，变更是这一理念的体现。

对于无菌生产过程中出现的偏差、变更、CAPA，将其列为无菌控制的难点，是为了强调一种理念，即无菌生产过程中的偏差、变更、CAPA 不应只停留在表面上，写完后就不再关注。重要的是对这些因素进行阶段性的回顾、统计和分析，从中发现和发掘潜在的无菌风险因素，以保持一定的前瞻性，提前预知、提前准备，避免潜在的无菌风险影响因素。

挑战二：正确运用培养基模拟试验的输出结论

培养基模拟试验是通过使用微生物培养基替代产品进行评估的验证技术。这项模拟试验的核心在于“最差条件的模拟”，通过最差条件的挑战，得出实际参考并运用的结论，以指导无菌生产。

培养基模拟试验输出结论的正确运用被列为无菌控制的难点，同样是为了强调一种理念。因为培养基模拟试验与实际无菌生产存在差异，不能简单地将其得出的结论与实际生产中的无菌污染风险等同起来。实际生产过程的整体无菌风险评估是基础，只有在这个基础上引用培养基模拟试验的结论才是可行的。

挑战三：监管和控制无菌生产过程中操作人员

在无菌工艺生产过程中，最大的污染源之一是人。操作人员导致污染发生的可能性超过 70%。人员的技能、培训以及工作态度是无菌操作合规的关键因素。人员进入关键操作区域的数量、人员资质的确认、人员操作技能的培训和考核，这些工作都需要下功夫。难点在于如何确保操作人员的每次操作都具有重现性、合规性，并且每个重要操作步骤都能够受到有效的控制。

无菌操作人员可能存在的风险

• 手套频繁接触设备表面、工作台面、墙面或在维修设备结束后未更换新的无菌手套和手消，仍从事核心 A 层流下的无菌工作；
• 更衣不规范，无菌衣被污染穿入或身体部位未能全部有效遮挡，进入核心区域从事无菌操作；
• 在核心高风险区域移动，动作幅度过大，破坏洁净区域的气流流形，携带大量尘埃粒子；
• 无菌操作不专注，导致不必要的偏差（例如在未密封瓶口上方直接操作）等。

上述风险都是与无菌操作人员无菌操作的细节有关。虽然对这些细节进行全面监管很难，但并非没有办法。除了日常监控外，还可以制定一系列其他措施，以更好地服务和监管无菌操作人员，确保操作人员的“工作态度”这一因素是受控的，从而降低无菌控制的难度。

• 对合格、良好无菌操作的培训内容进行培训，并进行资质确认和绩效考核——强调对自身责任的重要性，并进行合理的考核。
• 企业需重视无菌操作人员的薪资待遇——以提高他们对工作的积极性。
• 有责任心的班组长至关重要，根据情况给予一定的授权——用于监督和指导无菌操作细节。
• 建立无菌操作人员梯队——实施资质传递、健康竞争评比和良好的工作环境。
• 制定人员无菌操作监控计划——包括但不限于：人员上岗前的身体和心理状态确认；对无菌操作细节的抽查；手套和洁净服的取样。

通过上述对无菌控制的三个难点的分析，我们可以看出更多的是关于理念的思考。对于从事无菌药品生产的人员来说，无菌理念的重要性不亚于无菌操作技能。理念先行，技能跟上，无菌控制就不再那么难。当然，这都需要建立在企业重视无菌生产的基础上。

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